阿尔茨海默病（AD）的治疗，一直困在一道天然屏障——血脑屏障（BBB）面前。这道“城墙”固然保护大脑免受外界有害物质侵袭，但也挡住了许多本可改善病情的药物。

近日，美国南旧金山的 Denali Therapeutics 与麻省 Biogen 联合研究团队，在《Science》发表了重磅成果。这次，他们的目标是解决一个长期悬而未决的难题：如何让抗淀粉样蛋白（Aβ）抗体既能高效穿过BBB进入大脑，又能避免治疗中最令人担心的副作用——淀粉样相关影像学异常（ARIA）。

研究背景

淀粉样蛋白假说：AD患者脑内的Aβ斑块被认为是神经退行性变化的重要驱动力。清除这些斑块，可能延缓疾病进程。
现有抗Aβ抗体问题：虽然部分药物已获批，但它们通过BBB的效率极低，且容易引发 ARIA（淀粉样相关影像学异常）——表现为脑水肿或微出血，可能迫使医生减量或停药。
原因之一：常规抗体进入大脑的主要通道是脑脊液和动脉周围空间，这些区域往往正是血管淀粉样沉积（CAA）的聚集地，容易引发炎症反应。

原理创新

研究团队瞄准了转铁蛋白受体（TfR）——一种在大脑毛细血管内皮细胞上高表达的蛋白。通过受体介导转运，TfR可以把结合的分子直接送过BBB。

他们设计了一种抗体运输载体（ATVcisLALA），在抗体Fc段引入非对称性LALA突变：

• 一侧保持与免疫细胞受体（FcγR）的结合，保留小胶质细胞清除Aβ的能力
• 另一侧削弱与TfR结合时的不必要免疫激活，避免血液学副作用

这样的抗体就像拿着“VIP通行证”的快递员，可以通过毛细血管安全快速进入大脑深处，并避开高风险的CAA区域。

图1. “非对称”LALA突变：既减少TfR相关副作用，又保留抗体清除功能 (A) ATV抗体的结构示意图，标出是否含有L234A/L235A（LALA）突变。结果显示：ATV的非对称LALA设计能显著降低与TfR结合时的免疫副作用，但仍保留针对靶标的杀伤功能。（原图Fig.1）

主要结论

• 更高的大脑进入效率：在AD小鼠模型中，ATVcisLALA抗体进入大脑的浓度比传统抗体高5–8倍。
• 分布更均匀：信号覆盖全脑实质，而不是集中在动脉周围。
• 更强的靶点结合：与Aβ斑块结合更充分，斑块清除能力与高效能传统抗体相当。
• ARIA显著减少：在高风险模型中，传统抗体组近九成出现ARIA样病变，而ATVcisLALA组几乎为零。
• 血液安全性良好：长期给药未见红细胞或造血功能异常。

成像亮点：揭示抗体在大脑中的全新分布图谱

这项研究不仅在分子设计上有创新，在成像技术的运用上也堪称亮点。研究团队利用组织切片扫描/分析+共聚焦+组织透明化（iDISCO）+ 三维光片显微成像，将处理后的整个小鼠半脑进行高分辨率成像，直观呈现了抗体在脑内的分布轨迹。

成像结果清晰地显示：

• 传统抗Aβ抗体主要集中在脑表面的大动脉周围
• ATVcisLALA抗体则均匀分布在脑实质深处，与淀粉样斑块高度重叠

这种可视化证据为药物作用机制提供了直接而有力的支持，也让科研人员能够定量分析抗体在不同脑区的分布差异。

图2. 共聚焦显微成像： 在TfRmu/hu KI 小鼠单次静脉注射抗Aβ 抗体(A)或 ATVcisLALA:Aβ(B) 24 小时后，检测 huIgG 信号与血管标记（CD31）及DAPI的分布情况。(C) 在皮层中，huIgG 信号与 CD31 阳性的脑内皮细胞共定位，表明其通过血管内皮的 TfR 介导转运进入脑内。

图3. 3D whole-brain imaging 实验（iDISCO组织透明化 + 光片成像）显示ATVcisLALA:Aβ 在脑内具有更优的分布、更强的靶点结合能力，并且与动脉的关联更少。

在这里，如果你也有类似文章中的成像需求，不妨联系我们：

南京星智云开
联系我们
其包括了组织切片扫描、共聚焦成像、三维重构及组织透明化处理等服务和全流程技术支持：

• 从样本组织透明化到高分辨率成像
• 从原始图像获取到三维定量分析
• 为药物分布、靶点结合及组织病理学研究提供可视化+定量化的解决方案

讨论

这项研究不仅解决了如何更高效将抗体送入大脑的问题，还在安全性上取得了重要突破。通过改变进入大脑的路径，ATVcisLALA有效避开了动脉周围的淀粉样沉积区，从源头上降低了ARIA风险。

更重要的是，这种TfR介导的递送策略并不局限于抗Aβ抗体。理论上，它可以扩展到其他针对中枢神经系统疾病的大分子药物——帕金森病、亨廷顿舞蹈症，甚至某些脑肿瘤治疗，都可能受益。

然而，目前的证据仍停留在动物实验阶段。未来的临床试验需要验证：

• 在人类患者中是否同样能显著降低ARIA发生率
• 长期用药和不同剂量下的安全性边界
• 对不同基因型（如APOE ε4携带者）患者是否同样适用

如果这些问题得到肯定回答，ATVcisLALA或类似策略有望改变阿尔茨海默病免疫疗法的格局，让更多患者安全受益。

参考来源：

Pizzo, M. E., et al. Transferrin receptor–targeted anti-amyloid antibody enhances brain delivery and mitigates ARIA.Science, 389, eads3204 (2025). DOI: 10.1126/science.ads3204