一、研究背景：HFpEF与钙信号障碍的联系

射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）是临床最具挑战性的心衰类型之一，其核心特征为舒张功能障碍。代谢综合征、肥胖和胰岛素抵抗被认为是HFpEF的重要驱动因素，这些状态可通过影响心肌兴奋–收缩偶联（excitation–contraction coupling, EC coupling）引发细胞内钙稳态紊乱。

GLP-1受体激动剂Semaglutide在糖尿病和肥胖患者中显示出心血管获益，但其是否直接调节心肌细胞钙瞬变仍缺乏实验依据。Sequeira等人在ESC Heart Failure 2024发表的研究，系统评估了Semaglutide在肥胖型HFpEF模型中对钙信号动态的影响，为理解其心肌保护机制提供了新的视角。

二、研究方法：体内干预与体外功能检测

• 动物模型：采用雄性Wistar大鼠，喂以高脂高果糖饮食（HFD）8周以诱导代谢应激后，再继续饲养8周并随机分为Semaglutide治疗组和载体对照组。模型动物表现为肥胖、胰岛素抵抗和轻度高血压，同时维持正常射血分数，符合肥胖型HFpEF特征。
• 药物干预：Semaglutide皮下给药120 μg/kg/天，对照组给予等量生理盐水。
• 心肌细胞与钙瞬变检测：分离心肌细胞后使用Indo-1 AM钙荧光探针记录胞内[Ca²⁺]变化。在37°C条件下，以0.3 Hz起始电刺激，随后在1 Hz稳态下给予10 mM咖啡因以测定SR Ca²⁺负荷；并在3 Hz及β-肾上腺素能刺激（30 nM异丙肾上腺素）下模拟生理负荷。
• 膜片钳检测：采用全细胞膜片钳测量L型钙通道电流（I_Ca,L），分析其基线与β-受体激活后的反应变化。
• 蛋白表达：通过Western blot检测SERCA、PLN及其磷酸化水平，以评估钙泵调控相关的分子基础。

三、主要结果：Semaglutide恢复Ca²⁺瞬变并降低SR钙负荷

研究发现，高脂饮食导致心肌细胞Ca²⁺瞬变幅度明显升高，提示SR Ca²⁺负荷过度；在β-肾上腺素能刺激下，这种增强更为显著。Semaglutide治疗后，心肌Ca²⁺瞬变幅度恢复至接近正常水平，SR Ca²⁺负荷下降，提示其通过调控钙内流与储存实现功能性修复。

进一步膜片钳结果显示，Semaglutide削弱了β-肾上腺素能状态下I_Ca,L电流的增强，降低钙离子内流；而SERCA、PLN表达及其磷酸化状态无显著改变，说明Semaglutide的主要作用位点可能位于膜通道功能调节层面而非转录或翻译水平。

四、研究启示：从代谢调控到心肌钙稳态修复

这项研究表明，肥胖型HFpEF的心肌功能障碍不仅源于代谢负荷，还与细胞内Ca²⁺动态失衡密切相关。Semaglutide能够通过减少SR钙负荷、降低L型钙通道内流，从而“正常化”钙瞬变波形，恢复心肌细胞的兴奋-收缩偶联平衡。

对于药物机制研究而言，该结果突出了钙瞬变成像与电生理联合分析的重要性。星智云开已建立多模态心肌钙成像与膜片钳平台，支持Ca²⁺瞬变检测等，为心血管代谢药物的机制验证提供高分辨率实验支撑。

参考文献

1. Sequeira V. et al. Semaglutide normalizes increased cardiomyocyte calcium transients in a rat model of heart failure with preserved ejection fraction. ESC Heart Failure, 2024.