一、30 倍法则的起点

在 20 世纪 90 年代末，欧洲药品管理局（EMA）发布了针对 QT 间期延长风险的指南，首次要求即使是非心血管药物也必须考虑心脏复极影响。这推动了 hERG 通道检测逐渐成为药物安全性评价的常规手段。 2002 年，Webster 等学者提出，若药物的 hERG IC₅₀ 值至少高于临床游离暴露 30 倍，基本可降低 TdP（尖端扭转型室速）的发生风险。这就是著名的 “30 倍法则”。 然而，实际案例如 特非那定在与酮康唑合用时，虽 margin 足够却依旧引发 QTc 延长，说明该阈值并非绝对。

二、研究设计

三、关键结果

结果显示，已知 TdP 风险药物 margin 均值仅约 5；可能风险组约 71；未列入药物组则高达 339。ROC 曲线表明：

• 37 倍：最佳区分 “已知 TdP 风险 vs 无风险”，敏感性 89.5%，特异性 75%。
• 50 倍：最佳区分 “QTc 阳性 vs 阴性”，敏感性 75.9%，特异性 80.9%。

这意味着 30 倍法则仍具参考意义，但更合理的阈值应在 37–50 倍 区间。

四、为什么分布会重叠？

研究发现，不同风险类别的 margin 分布重叠严重，原因包括：

• 实验差异：不同电压钳协议导致 IC₅₀ 测量结果不一致。
• 暴露差异：暴露值来源于患者稳态或志愿者高剂量，差异显著。
• 代谢与相互作用：如特非那定在代谢受阻时暴露大幅增加。
• 代谢物贡献：母体药物 margin 可能很大，但代谢物才是 QTc 延长主因。
• 药理学基础：模拟显示 ~2–7% 的 hERG 阻断即可导致 QTc 延长。

因此，margin 并非绝对阈值，而是概率性指标，需结合 临床 QTc 数据、其他离子通道信息与 in silico 模型 综合评估。

五、研发启示

• 早期筛选：≥30 倍仍有用，但 ≥37 倍更稳妥。
• 更高要求：≥50 倍几乎可避免 QTc 阳性。
• 整合评估：hERG patch-clamp 与体内 QTc 仍是 ICH S7B/E14 的支柱。
• 标准化：统一实验 protocol 与暴露估计可减少分布重叠，提高预测力。

结语

对于正在开展 hERG 膜片钳筛选的团队，选择 方法学标准化、数据严格把控 的合作伙伴至关重要。
星智云开 SparkMind拥有来自北大的电生理专家团队，帮助研发方做出更可靠的决策。

参考文献

Leishman DJ, Abernathy MM, Wang EB. Revisiting the hERG safety margin after 20 years of routine hERG screening. J Pharmacol Toxicol Methods. 2020;105:106900. doi:10.1016/j.vascn.2020.106900