星智云开依托高内涵筛选与组学平台，为创新药发现提供基于细胞成像及机制验证的一体化解决方案。本文以系统药理学视角重塑药物发现路径，提出将表型数据与通路组学画像融合，以揭示多靶点网络层面的作用机制（MOA）。本文为复杂疾病领域的药物开发提供了新的策略框架，也为高内涵技术在机制发现中的价值提供了坚实依据。

靶点中心模式正让位于表型网络逻辑

研究指出，过去以“单一靶点高选择性”为核心的研发模式，在复杂疾病中往往难以获得临床转化成功。仅有约10%的候选能从临床早期走向批准，暴露了靶点假设与疾病网络真实结构之间的落差。作者提出，未来的药物发现应以表型变化为起点，通过数据驱动的方式回溯潜在通路与网络节点，从而在更高维度上界定作用机制。这种转向不仅能提高命中筛选的相关性，也能揭示多靶复合效应在疾病调控中的真实贡献。

高内涵成像成为多靶机制的“显微镜”

作者系统解析了高内涵成像在 MOA 归因中的关键作用。通过对细胞核、细胞骨架、线粒体、高尔基体等亚细胞结构的多通道荧光标记，研究者能够在同一体系下捕获成千上万个形态学参数。这些“形态指纹”可用于聚类分析，揭示不同化合物间潜在的机制相似性。研究进一步表明，即使未确定靶点，基于表型聚类的相似性模型也能准确预测作用类别。例如，针对食管腺癌的高通量筛选中，一个具有选择性活性的化合物被模型准确识别为“DNA 损伤类”机制，印证了表型数据的预测价值。

通路组学构建作用机制的多维画像

在高内涵表型之后，作者整合了多种中高通量通路组学技术：L1000 通过 978 个地标基因推算全转录组响应；DRUG-seq 以经济的测序手段实现大规模基因表达测定；NanoString 平台能在有限样本中精确检测特定通路的动态变化；RPPA 蛋白芯片则补充了蛋白及其翻译后修饰的信息。这些层次共同勾勒出化合物从信号启动到功能终点的系统轨迹，使 MOA 解析从二维描述走向网络级三维建模。

机制解剖正在跨越“表型—通路—网络”的三重边界

论文提出的整合工作流以“表型筛选—通路解析—网络建模”为主线：先利用高内涵成像在不同细胞系中识别命中与表型聚类，再通过化学相似性与靶点预测工具进行结构归因；随后引入 L1000、NanoString、RPPA 等平台进行时间与剂量维度的通路画像，最终将多模态数据投射至 STRING 或 STITCH 等网络资源中，以识别关键调控节点和潜在协同靶点。这种系统性整合，使 MOA 由单点假设转变为网络推理。

从机制预测到组合疗法设计的理性跃迁

作者认为，当疾病由多通路协同驱动时，单靶点药物往往无法产生稳定疗效。高内涵与通路组学的融合不仅有助于精确界定 MOA，还能为组合疗法和多靶策略提供量化依据。研究强调，机制解析应与靶点去卷积并行开展，以降低误判风险，并为“表型优先”的药物化学系列提供数据支持。这一逻辑的转变，使药物研发更贴近生物网络的真实动态，也为未满足医疗需求的领域开辟了新的探索方向。

星智云开（Sparkmind）是一家专注于神经科学与心血管研究的CRO企业，提供基于电生理与生物显微成像的技术服务，助力创新药研发与机制探索。

参考文献

Hughes RE, Elliott RJR, Dawson JC, Carragher NO. High-content phenotypic and pathway profiling to advance drug discovery in diseases of unmet need. Cell Chemical Biology. 2021;28(3):338–350. doi:10.1016/j.chembiol.2021.02.015