一、AI 与高内涵筛选的相遇：为什么是现在

在药物发现的实验环节中，High Content Screening（高内涵筛选，简称 HCS）已成为理解药物效应的中枢技术。 它的逻辑是：在细胞层面施加扰动（化合物、siRNA、基因编辑等），拍下多通道显微图像，从细胞形态、结构和亚细胞定位的变化中，推断药物作用机制（MOA）、命中率、毒性风险等。

过去十几年，HCS 的瓶颈从不是显微镜，而是“分析”——如何把成千上万张图像变成可用的定量特征。早年管线依靠手动分割、特征提取（细胞大小、圆度、颗粒度等），信息损失大、算法迁移性差。

AI 尤其是深度学习的成熟，刚好在 HCS 最需要的地方“出现”了。 显微图像天然具有高维结构、空间相关性与复杂背景，而神经网络正擅长从原始像素直接学习有意义的表征。 这使得“从图像直接到结论”（end-to-end）的模式第一次真正可行。

AI 真正“落地”的前提并不神秘：算法 + 硬件 + 数据三者协同。 正如 2012 年 AlexNet 之于计算机视觉，今天的药物影像学，也正在经历同样的共振时刻。

二、从“人工特征”到“神经理解”：AI 在 HCS 中的两次跃迁

第一次跃迁：判别式模型替代特征工程

在早期工作中，Novartis 团队受 ImageNet 启发，用卷积神经网络直接从显微图像预测表型类别（phenotype labels），不再手动分割或预定义描述符。 神经网络自己“学”出哪些纹理、形态最能区分不同药物效应，结果显著提高了表型分类的准确性与可迁移性。

第二次跃迁：生成式 AI 补全实验

而近几年真正引爆创新的，是生成式AI（generative AI）的应用——不仅分析图像，还“生成”图像，用算法替代部分实验步骤。 在这方面，Peter 介绍了两种革命性实践：

三、In Silico Labeling：数字染色让显微镜轻盈起来

In silico labeling（简称 ISL）是 Novartis 在 HCS 工作流中率先实现的生成式应用。 简单说，就是用 AI 模型根据一张明场图像（brightfield）直接生成对应的荧光染色图像（fluorescent channels），不再需要实际染色或激光扫描。

这种方法的灵感来自“给黑白照片自动上色”。 模型同时学习明场与荧光配对图像，学会从灰度背景中预测不同染料通道下的发光模式。

它的价值非常实际：

• ✅ 速度快、成本低：无需染色、洗板、激发，显微成像时间缩短一个数量级；
• ✅ 无限复用：理论上可以生成任意数量的“虚拟染色通道”；
• ✅ 避免染色干扰：某些染料有细胞毒性或光漂白效应，ISL 避免了这一扰动；
• ✅ 支持时间序列实验：无需染色固定，细胞可以持续观察。

验证结果显示，即便模型输出并非像素级完美匹配，在实际任务上（如phenotypic hit expansion）性能几乎与真实图像相当。 例如，用 ISL 生成的指纹去做 phenotypic hit expansion，命中富集倍数约为 3 倍，与真实荧光图像结果几乎无差。 这说明在 HCS 场景中，“有用”比“逼真”更重要。

四、pDIFF：当 AI “自己画出”显微图像

如果 ISL 是“让染色数字化”，那 pDIFF（profile-conditioned diffusion model）就是“让显微镜数字化”。

pDIFF 的设想看似科幻：不给任何显微图像，只输入化合物信息，让 AI 直接生成细胞图像。 它基于扩散模型（diffusion model）的原理——训练模型去“反向去噪”，逐步从随机噪声中“雕刻出”逼真的图像。

关键是输入条件（conditioning）。 普通的 diffusion model 用文本 prompt，比如 “an astronaut riding a horse”。 而在 pDIFF 中，输入的不是文字，而是化合物的“生物活性指纹”（bioactivity profile），来自 pQSAR 模型预测的跨测定活性向量。

这意味着模型学到的是：不同生物活性模式对应怎样的细胞表型图像。

验证方式也非常巧妙： - 用已知机制的化合物（MOA box）训练模型； - 比较真实显微图像与生成图像在表型空间中的相似度。

结果表明，pDIFF 生成的图像能稳定复现 40–60% 的真实“邻近表型”结构，显著优于仅基于化学结构或随机生成的基线模型。 在内部项目试点中，这种虚拟表型扩展带来了 约 12 倍的命中富集（hit enrichment） —— 说明它不仅能“画”，还能“帮你少做很多实验”。

换句话说，pDIFF 让“虚拟成像”成为真实项目中的筛选环节，而不仅仅是科研概念。

五、工程化落地：从论文到流水线

这场演讲并非“AI 愿景”，而是典型的工业工程思维。

1. 验证指标必须对业务有用
   ISL 不以像素匹配度作为评估标准，而以 downstream enrichment（命中富集倍数）衡量； pDIFF 通过 “real-real vs real-generated” 的检索重叠验证其可替代性。
2. 数据拆分更贴近真实场景
   通过化学相似度聚类，确保测试集是“化学最不相似”的化合物（Tanimoto ~0.1）。
3. 基础设施与硬件并行升级
   2 million compounds × 10 stains 的明场成像指纹化正在进行中； pDIFF 模型可在一周内完成针对特定细胞系的定制训练。
4. 灵感来自工业视觉
   如 YOLO（You Only Look Once）模型、tracking-by-detection 被迁移到细胞成像，用于 organoid 遮挡、3D 分割。

六、局限与思考

这些模型仍有边界：

• 实验条件差异（温度、培养基、光照）会显著影响成像一致性；
• 生成图像的“好看”≠“有用”，必须通过任务指标验证；
• pDIFF 的区分度受限于活性指纹质量；
• 部分染料效应、动力学过程仍需真实测定，AI 不能取代机制实验。

七、总结：AI 不在“替代实验”，而在“重构路径”

图像分析是制药工业中最成熟的 AI 应用领域。 AI 不会让实验消失，但会让实验路径更短、更智能、更可复用。

八、迈向多模态统一表征

下一步的方向，是让图像嵌入（image embeddings）更语义化、更跨任务。 他提到类似 masked auto-encoder、Recursion 与 Meta 的自监督模型，可以为图像生成更稳定的 representation，从而提升 MOA 归因、异常检测、质量控制的精度。

长期目标，是把 结构信息（chemistry）、活性谱（bioactivity）、影像表型（imaging phenotype） 融合进同一多模态空间，让“相似性”成为一种统一可计算的语言。

九、结语：AI 不是在“造图”，而是在“造决策”

AI 在药物影像学中的价值，不是“图像看起来多真实”， 而是：能否更快、更廉价、更稳健地做出正确决策。

在这个意义上，in silico labeling 和 pDIFF 不是“技术炫技”，而是药物发现工作流的一次底层重构。 当 AI 生成的“虚拟表型”开始真正影响化合物筛选决策的那一刻，药物研发的实验定义也在被重新改写。