本文基于药物研发讨论会内容，系统梳理了hERG通道抑制在药物安全性中的关键作用，阐述其风险机制、筛选路径、分子结构特征及药物化学规避策略，并结合典型案例进行解析。

一、为什么hERG通道是药物研发必须关注的安全关键点

hERG通道与心脏动作电位复极密切相关。药物若阻断hERG通道，会延长心电图的QT间期，可能导致危险的心律失常，如尖端扭转型室速（Torsades de Pointes）。许多曾被撤市或被加注黑框警示的药物，其共同问题都是hERG抑制。

hERG通道“兼容性”极高，对不同化学骨架都可能结合。一项包含30万化合物的高通量筛选显示，在10微摩尔浓度下，约27%的化合物表现出与hERG的相互作用。这一结果说明在药物发现阶段就需要警惕其潜在风险。

二、如何进行hERG风险筛查：从快筛到动物实验的分层体系

常见的检测体系从简到繁、从筛选到验证，分为四个层次：

第一层：结合筛查。通过低成本的体外结合实验，快速判断化合物是否可能与hERG通道结合。
第二层：细胞功能实验。使用膜片钳等方法观察通道电流变化，确定是否存在功能性抑制。
膜片钳 hERG 筛选服务
第三层：细胞与器官表型验证。例如使用人源心肌细胞或离体心脏模型（如Langendorff灌流），检测药物对心脏电活动的影响。
第四层：在体心电评估。在犬、兔或灵长类动物中进行心电遥测，被视为验证hERG相关心脏毒性的“金标准”。

由于不同实验条件（温度、离子环境、吸附损失等）差异较大，跨实验室比较时需特别注意标准一致性。

三、hERG抑制的典型结构特征

具有hERG抑制作用的分子通常具备三个特征：脂溶性强、芳香环结构明显、带有碱性胺基。这样的分子容易插入膜相并与通道内的芳香残基形成π–π堆叠或阳离子–π相互作用。

在冷冻电镜结构揭示后，研究者发现hERG通道开放状态下存在一个由酪氨酸等芳香残基组成的疏水口袋，正适合结合带正电且富芳香结构的配体。这解释了为什么许多带胺基的疏水化合物更易产生hERG抑制。

四、降低hERG风险的药物化学策略

1. 调整碱性强度（降低pKa）

过强的碱性会增强带正电胺基与通道芳香残基的结合倾向。通过在胺基附近引入电负性原子（如氟），或将哌啶环替换为哌嗪、吗啉环，可有效降低碱性。 若胺基并非维持药效的关键，可将其转化为酰胺、磺酰胺等中性官能团，甚至直接用碳原子替代。

2. 在远端引入极性基团

如果不能改变核心胺基，可在分子远端芳香环上增加少量极性基团（如氰基），略微提高整体极性，有助于削弱与通道疏水口袋的相互作用。这种“点极性”策略常常在不影响主靶点活性的情况下快速降低hERG亲和。

3. 减少芳香性与疏水性

芳香结构过多会增强π堆叠作用，增加通道结合概率。适当减少芳香环数量、引入杂环或饱和碳环，不仅能降低hERG风险，还可改善溶解度与代谢稳定性。

4. 引入两性离子结构

若必须保留胺基，可同时引入酸性基团，使分子在水相中呈现正负电荷共存的“两性离子”形式。这种设计可显著降低脂溶性与通道结合，但仍保持一定的渗透性。典型例子是抗组胺药特非那定的代谢产物菲索非那定，其两性离子结构成功消除了hERG风险。

5. 关注通道“困留效应”

有些抑制剂在通道关闭时仍滞留于孔道中，被称为“可困型”抑制剂，会随心跳周期累积而增加风险；而“不可困型”抑制剂在通道关闭时被排出，相对安全。通过膜片钳实验调整刺激频率可区分二者，帮助优化分子结构。

五、安全边际的设定与检测思路

传统上认为，药物对hERG的半数抑制浓度（IC50）与人体有效血药浓度之间若有30倍的差距即可接受。然而，目前业界更趋向于100倍以上的安全裕度，或在10微摩尔浓度下不出现可检测的抑制信号。

在药物发现早期就引入hERG筛查，是避免后期“修补”风险的关键。以“在相关浓度下的抑制比例”替代单一IC50值，更能反映实际临床暴露下的风险水平。

六、经典案例回顾

七、策略总结与设计建议

降低hERG风险的核心不在“修补”，而在“前置设计”。 在早期结构优化中，应同时关注以下三点：

• 保持药效的同时，减少带正电和高脂溶的化学特征；
• 优先使用低脂溶、极性较高的骨架；
• 在药物化学优化中尽早纳入hERG筛查与计算预测。

总的来说，hERG通道风险的控制并非附加环节，而应成为药物设计理念的一部分。理解其结构基础、结合机制与分子调控规律，是从源头上预防心脏毒性的关键。

资料来源