引言

动作电位被认为是心跳的电生理基础，它起始于特化的起搏细胞，并传导至心房、心室肌和心肌细胞。动作电位涉及离子通过电压门控通道进出心肌细胞的运动，分为以下几个阶段：

第1期：Na⁺ 通道失活，随后 K⁺ 通道快速开放和关闭，产生瞬时外向电流。

第2期：Ca²⁺ 通道开放，Ca²⁺ 内流产生缓慢内向电流，与 K⁺ 外流（极化）相平衡。

第3期：Ca²⁺ 通道关闭，电压门控 K⁺ 通道开放，K⁺ 外流导致膜复极化。在此阶段，电压门控钾通道包括 IKur、IKr、IKs 等延迟整流电流，其中 hERG 分子与 IKr（快速延迟整流钾电流）相关。

第4期：Na⁺、Ca²⁺ 通道保持关闭，内向整流 K⁺ 通道开放，使跨膜电位维持在 -90mV。

心脏钾通道是跨膜蛋白，允许 K⁺ 沿着其电化学梯度被动跨膜流动。

关键词

延迟整流钾电流、QT间期、钾通道、hERG检测

心脏K⁺通道分类

心脏 K⁺ 通道的离子传导或孔形成亚基通常被称为 α 亚基。它们可分为电压门控型和配体门控型。电压门控钾通道的孔开放与膜电场内电压传感器的运动相耦联，主要包括：

▪ 快速激活并失活的瞬时外向电流（Ito）

▪ 超快速（IKur）、快速（IKr）、缓慢（IKs）的延迟整流钾电流

▪ 内向整流钾电流（IK1）

hERG

hERG 指 human ether-a-go-go-related gene（人类 ether-a-go-go 相关基因）。该基因编码的通道介导心脏动作电位中 快速延迟整流钾电流（IKr），在心室复极化中起关键作用，有助于协调心跳。其系统命名为 KCNH2，编码的蛋白为 Kv11.1，是钾离子通道的 α 亚基。

hERG 基因名称来源于果蝇的 Ether-à-go-go 基因，该基因突变会导致在乙醚诱导下果蝇腿部抖动。1960 年，William D. Kaplan 和 William E. Trout 以此命名。

hERG 通道结构

电压依赖性钾通道（即 hERG 通道）包含六个跨膜结构域和一个孔区，由四个亚基组成四聚体。六个跨膜结构域（S1–S6）由胞内和胞外多肽环交替连接。N 端和 C 端位于膜的胞内侧。

S4 段 作为电压传感器；S5–S6 区域 形成离子传导孔，且 S5–S6 连接区 构成 K⁺ 选择性滤过器。

氨基酸残基如 酪氨酸652（Y652） 和 苯丙氨酸656（F656） 被认为是重要的药物结合位点。

长QT综合征（LQTS）

动作电位是跨细胞膜的离子运动，构成了心脏整体电活动，可通过心电图（ECG）测量。心电图中的 QT间期（从QRS波群开始到T波结束的时间）代表心室去极化和复极化的持续时间。借助ECG可以监测动作电位的变化。

长QT综合征（LQTS）的特征是QT间期延长，导致心室性心律失常。QT延长伴随快速的多形性室性心动过速，并表现为QRS波群反复改变，这种现象称为 尖端扭转型室速（TdP）。QT延长可通过ECG观察到，而TdP会加重患者的心脏状况，甚至导致猝死。

LQTS 可分为 先天性（由基因突变导致）和 获得性（由药物诱发）。hERG 通道突变与 LQTS 有关，而许多常用药物直接阻断 hERG 通道，导致 QT 间期延长并增加 TdP 风险。1989 年，发现特非那定（terfenadine）过量会引起 QT 延长；1990 年研究显示，特非那定可抑制分离心肌细胞中的延迟整流钾电流及非洲爪蟾卵母细胞中的 hERG 通道，从而诱发 TdP。

ICH 指南

国际人用药品注册技术协调会（ICH）在 2005 年发布了两份至今仍沿用的重要指南：

▪ ICH S7B：《人用药物延迟心室复极化（QT间期延长）潜力的非临床评价》，提出了体内QT实验和体外 IKr 实验的检测策略。

▪ ICH E14：《非抗心律失常药物QT/QTc间期延长和致心律失常潜力的临床评价》，要求新药申请时必须开展相关研究，以判断候选药物是否会延长动作电位。

ICH 要求制药公司采取措施，最大程度降低药物诱发 TdP 的风险。hERG检测 便是评价心脏毒性的关键工具。当药物阻断 hERG 通道时，会导致 QT 间期延长，因此 hERG 检测被广泛应用于早期药物研发阶段，以预测候选药物的安全性。事实上，许多药物因心脏毒性（如QT延长）而被撤市。

已知存在 TdP 风险的药物包括：三氧化二砷、阿司米唑、氟哌利多、红霉素、Levomethadyl、奎尼丁、索他洛尔、Mesoridazine、斯帕沙星、甲苯吗啡、喷他脒、Bepridil、氯喹、二异丙酰胺、匹莫齐特、普布考、氯丙嗪、氟哌啶醇、西沙必利、克拉霉素、普鲁卡因胺、特非那定、硫利达嗪、Halofantrine、Dofetilide、多潘立酮、伊布利特等。

研究显示，许多药物在临床试验后期因心脏毒性（QT延长）失败。因此，在药物发现的早期阶段识别 hERG 抑制剂至关重要。在 ICH S7B 指南下，93% 的制药公司在临床前研究中使用了 hERG 检测。