本文基于 JPET（2025）最新综述，对药物致长QT综合征（diLQTS）与尖端扭转型室速（TdP）预测的理念、证据与模型进行系统解读；聚焦“机制—标志物—模型—监管”闭环，讨论研发与注册实践的可操作要点。

一、为什么“仅看QT延长”已不够？——从历史到问题重述

2005年ICH颁布S7B（非临床）与E14（临床）指南后，高风险药物在研发早期被有效拦截，但也出现“疑似阳性”导致的潜在有价值分子过度淘汰。为修正“过筛”，2013年提出CiPA框架与暴露-反应建模；2022年又发布E14/S7B问答（Q&As，Stage 1），引入“双阴性”非临床路径（hERG阴性 + 体内QTc阴性），并在特定情形下与I期阴性共同构成“三阴性”，可替代彻底QT研究。具体如下：
在E14/S7B框架中，“I期阴性”指的是在早期人体临床试验（通常为健康受试者单剂量或多剂量研究）中，未观察到药物引起的QTc延长或心律异常。一般认为，当ΔΔQTc低于10 ms且无T波形态改变时，可判定为阴性结果。与非临床阶段的hERG阴性、动物体内QT阴性相对应，I期阴性构成人体层面的第三重证据。若三者均为阴性，即可形成“体外—体内—临床”连续的低风险链条，从而在监管上豁免传统的彻底QT研究（Thorough QT study, TQT）。
彻底QT研究是ICH E14最初要求的标准化人体评估，用以在超治疗暴露下检测QTc变化是否超过监管阈值（10 ms），其核心目的是排除药物诱发尖端扭转型室速（TdP）的潜在风险。然而，长期实践表明，QT延长是TdP发生的必要条件，但并非充分条件：并非所有延长QT的药物都会引发TdP，反之，一些药物即使QT变化轻微，也可能在特定病理背景下触发室性心律失常。由此，E14/S7B新版问答（Q&As）将评价重心从“是否延长QT”转向“延长的机制与情境”，并鼓励结合非临床和早期临床综合判断，以科学证据取代一刀切的风险假设。

二、机制导向的风险分解：必要不等于充分

IKr（hERG）抑制是TdP发生的必要条件，但并非充分条件；真正的临床事件取决于多因素共同作用：

• 药物心脏分布/PK：即使体外抑制IKr显著，若心肌暴露不足，体内风险可很小。
• 自主神经调节：交感反射、钙内流及电流平衡可抵消IKr抑制带来的风险。
• 复极储备（RR）降低：心衰、遗传变异、低钾等使轻度IKr抑制即可触发不稳定复极。
• 时间/空间异质性：复极离散与局部易损窗决定“触发 + 基质 + 维持”的动态平衡。

三、超越QT的替代性电生理标志物：J-T_peak、T_peak–T_end与TRP

最新研究强调三类“促心律失常替代标志物”与QT联合使用：

1. J-T_peak：反映早期复极平衡，延长提示钙负荷与触发风险上升。
2. T_peak–T_end：对应跨壁复极离散，延长意味着基质异质性增加。
3. TRP（末端复极期）：TRP↑代表动作电位平台期后仍有触发窗口，易引发室速。

不同药类的电生理“指纹”不同，例如抗心律失常药更多呈J-T_peak延长，部分抗癌药表现为钙稳态改变主导。

四、多尺度预测模型的互补性：从体外到在体

风险评估应跨越多个层次，从离子通道到整体心脏的整合：

• CiPA in silico：整合多通道数据构建心肌动作电位模型，但需结合PK参数与神经调节因素。
• 人源iPSC-CM / MEA：能直接检测EAD与节律变异，贴近人源电生理特征。
• Langendorff与楔形心模型：可观察复极离散与真实TdP事件。
• 在体动物模型：如AVB犬、去甲肾上腺素敏感兔，更能反映“触发–维持”全过程。

五、对研发与注册的启示

1. 优先判定“双阴性”或“三阴性”路径，以减少不必要的彻底QT研究。
2. 结合J-T_peak与T_peak–T_end区分风险动力学类型。
3. 多模型验证：iPSC-CM + 楔形心 + AVB犬/猴，建立分层证据链。
4. 重视PK与暴露差异，避免单一电生理参数外推。
5. 在心衰、低钾、缓慢心率等背景下，需考虑风险放大效应。

六、结语：以“机制清晰的风险判断”取代“一刀切否决”

监管与研发的目标不是避免QT变化本身，而是理解其背后的机制与条件。通过引入多维度标志物与模型，我们能够在保障安全的前提下，保留真正有潜力的候选化合物。

参考文献

1. Sugiyama A. et al. Drug-induced long QT syndrome: Concept and nonclinical models for predicting the onset of drug-induced torsade de pointes in patients in compliance with ICH E14/S7B guidance. JPET, 392 (2025): 100023.

注：本文基于上述文献及ICH E14/S7B Q&As整理。