2025-10-23
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在细胞成像与药物发现领域，星智云开依托高内涵表型成像平台，为科研与药企提供从细胞图像采集、特征提取到表型聚类分析的一体化解决方案。本文总结了过去十年间“细胞绘画（Cell Painting）”技术的发展脉络、算法革新与生物学应用，展示了这一技术如何重塑表型组学与机制发现的模式。
研究回顾了 Cell Painting 的基础理念：通过六种荧光染料标记细胞核、线粒体、内质网、F-actin、高尔基体与核仁等亚结构，以五个光学通道捕捉高维表型数据。每个细胞可生成上千个定量特征，构成独特的“形态学指纹”。这一方法首次使细胞形态具备可量化、可比较、可归因的研究价值，为表型研究奠定了统一语言。
论文指出，早期分析依赖人工特征工程，如 Haralick 纹理特征和 Zernike 多项式描述符。而过去五年中，深度卷积神经网络（CNN）成为表型分析的核心引擎。通过 ImageNet 预训练网络迁移学习，可直接提取高维特征嵌入，大幅提升了机制预测和药物聚类的准确性。研究表明，这种数据驱动方式能在无监督条件下自动区分化合物作用类别，极大地降低了实验者的主观干预。
| 应用主题 | 核心思路 | 代表性要点 |
|---|---|---|
| 作用机制（MoA）预测 | 以细胞形态学指纹比对“地标化合物”与基因扰动表型，基于相似性推断候选化合物的机制类别。 | 常见可识别机制包括微管调控、DNA 损伤、线粒体膜去极化、溶酶体趋向性及 Na+ 泵抑制；染色通道与细胞系选择影响区分度；深度学习提升分类表现；当缺乏参考机制时需与正交方法联合解析。 |
| 活性预测与筛选转导 | 利用图像表型特征训练模型，预测化合物在多种生物学测定中的阳性概率，并与化学结构信息协同建模。 | 卷积网络可直接从原始图像学习而优于手工特征；与化学指纹或多模态对比学习整合可提升跨测定预测的准确度与可迁移性。 |
| 表型指导的化学优化（SAR） | 在合成过程的快速迭代中引入表型画像，对同系物进行生物效应对比，辅助结构–活性关系判读与系列分层。 | 通过与参考表型匹配，揭示意外或期望的生物效应；支持新型/拟天然产物骨架的早期机制线索与系列优选。 |
| 毒理与安全性预测 | 以形态学签名回归/分类细胞健康指标与体外毒性读出，可扩展到药物安全性端点与新型分子类型。 | 可预测细胞死亡、DNA 损伤等表型；在多项体外毒性测定上优于仅用化学结构；能识别线粒体毒性与 PROTAC 特异表型；与暴露–效应评估结合以支撑风险判读。 |
| 化合物混合物表型解析 | 对低剂量多化学物暴露进行表型画像，识别协同或拮抗效应并量化组合影响。 | 可揭示单一化学物不显著而混合后产生的协同表型响应；为环境暴露与并用情景提供细胞层证据。 |
| 疾病机理与生物标志物 | 通过基因/等位变体与药物扰动的形态学联系，构建疾病相关表型模型并筛选表型逆转化合物。 | 适用于功能性注释基因与变体、肿瘤与神经系统疾病表型建模、抗病毒表型识别及耐药表型刻画，为候选干预与标志物提供线索。 |
| 与转录组/蛋白组的多模态整合 | 将形态学表型与基因表达、蛋白表达等数据联合建模，利用互补信息提升机制解析与检索能力。 | 形态与转录信息在分组与相似性检索上互补，联合后区分率显著提高；与蛋白组联合可扩大可检出的机制范围，支持更全面的通路映射。 |
作者强调，Cell Painting 的真正价值在于让细胞形态成为系统生物学的“桥梁”。研究团队将形态学特征与转录组数据联动分析，发现二者在多种扰动下具有高度一致性。例如，基因敲低与药物处理引起的细胞轮廓变化，可通过特征空间重叠预测其共同通路。论文展示了在癌症模型、代谢异常与神经退行性疾病中的应用案例，表明形态学表型可作为早期机制指示。
论文指出，开放共享是 Cell Painting 得以全球推广的关键。Carpenter 团队发起的 JUMP-Cell Painting Consortium 已整合超过 2 亿张细胞图像，覆盖数万种化合物与基因扰动。作者强调，标准化的实验流程、统一的成像参数及自动化质控算法，为跨平台的数据融合奠定了基础，使机器学习模型具备更强的泛化能力。
文中提出，Cell Painting 不仅能描述表型，更可预测机制。研究展示了使用形态学特征空间聚类即可准确识别 DNA 损伤剂、微管抑制剂等不同药理类别。进一步结合转录组指纹，可实现“多模态机制解码”，为表型筛选到靶点发现之间建立连贯路径。作者指出，这种高内涵表型策略正逐渐成为药物再利用和毒理机制研究的重要工具。
尽管 Cell Painting 已在二维细胞培养中表现卓越，作者也指出其未来挑战在于如何适配三维类器官模型与多细胞共培养体系。论文预测，结合光片显微镜与空间转录组的多模态成像将进一步提升细胞表型的解析深度，使“细胞绘画”成为多层级系统生物学的核心工具。
星智云开（Sparkmind）提供基于电生理与生物显微成像的技术服务，助力创新药研发与机制探索。
Carpenter AE, Bray MA, Caicedo JC, et al. Cell Painting: A Decade of Discovery and Innovation in Cellular Imaging. Nature Methods. 2025;22(2):254–268. doi:10.1038/s41592-024-00988-3
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